Generalidades
El VEB es un patógeno ubicuo que ha infectado y permanece en más del 90% de la población adulta, de forma que la mayoría de los adultos son seropositivos para el VEB. La infección por el VEB usualmente ocurre de forma subclínica en la infancia temprana. La primoinfección clínicamente aparente es la mononucleosis infecciosa, que generalmente afecta a individuos que no han tenido contacto con el VEB hasta la juventud, siendo un cuadro autolimitado la mayoría de las veces. La puerta de entrada del virus es la orofaringe.
Estructura
El genoma del VEB está constituido por una molécula de ADN bicatenario de una longitud aproximada de 172 kb que codifica aproximadamente unas 100 proteínas. La molécula de ADN está flanqueada en ambos extremos por un número variable de repeticiones terminales, cada una de ellas de una longitud aproximada de 500 pb. La recombinación entre estas repeticiones terminales origina la formación de una molécula extracromosómica cerrada covalentemente o episoma, que es la estructura que el virus adopta en el núcleo de las células infectadas de forma latente. El número de repeticiones que queda en cada episoma tras la unión de los extremos se utiliza como marcador de clonalidad.
Mecanismo y Fases de la Infección Viral
Podemos dividir el
ciclo viral en distintas fases
1. Fase
de entrada.
Consiste en 2 eventos principales, la unión
del virus a la superficie celular y la fusión con la membrana plasmática. La
unión a la superficie celular tiene lugar a través de receptores celulares
específicos, como gB y gC que se unen a un residuo de heparán sulfato que es un
proteoglicano de la superficie celular, gD también parece tener cierta
importancia a este nivel. A continuación se produce la fusión de la envuelta
viral con la membrana plasmática de la célula, implicándose las glicoproteínas
gB, gD, gH y gL.
Actualmente se conocen hasta 3 tipos
diferentes de receptores celulares para la familia de los herpesvirus: uno
perteneciente a la familia del TNF (tumor necrosis factor) denominado HveA
(herpesvirus entry mediator A) y dos moléculas denominadas HveB y C, o más
recientemente PRR1 y PRR2.
2. Expresión
de los genes virales
Además de las glicoproteínas implicadas en la
entrada, hay otros componentes del virión implicados en el desarrollo de la
infección: vhs (UL41), que está implicado en la inducción de la inhibición de
la síntesis de proteínas del huésped, destruyendo la mayoría de los ARNm
mensajeros para permitir a HSV hacerse totalmente cargo de la maquinaria de
síntesis de proteínas y aumentar la eficiencia en la producción de virus. Para
impedir la degradación de los ARNm virales, VP16 podría unirse a vhs a tiempos
tardíos de infección, cuando ya se hayan eliminado los ARNm celulares. Otra
proteína importante es la proteína quina sa UL13, con función no del todo conocida,
pero
cuya
ausencia bloquea la infección. Una vez en la célula, la cápside atraviesa los
poros nucleares y libera el ADN en el nucleoplasma. Probablemente, el
citoesqueleto celular colabora con el transporte hacia el núcleo. Dentro de la
célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50
tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques:
Inmediatamente
tempranos (alfa), tempranos (beta) y tardíos (gamma).
Replicación
El hecho de que se necesiten proteínas celulares para la replicación convierte a los herpesvirus en virus nucleares. Una característica de estos virus es el enorme número de enzimas involucradas en la síntesis de su ADN. En células infectadas, se detecta síntesis de ADN a las 3 horas postinfección, la cual continúa durante otras 12 horas. Esta síntesis se realiza en el núcleo celular. Sólo un porcentaje pequeño de las cadenas de ADN del input es replicado. Para ello, el ADN viral se vuelve circular y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. En el genoma de HSV existen 3 orígenes de replicación, uno ori y dos ori. Uno de ellos podría estar implicado en la replicación del genoma de herpes durante la fase de latencia por parte de la ADN polimerasa celular. Con este mecanismo de replicación, se forman grandes concatámeros, los cuales son cortados para la encapsidación. Sólo alrededor del 25% del DNA/ proteínas sintetizados acabarán formando viriones. El resto se acumula dentro de la célula.
Mecanismo Patogénico
Es capaz de inducir la aparición de tumores se relacionan con las proteínas codificadas por algunos de los genes expresados en la infección latente.
Respuesta Inmune
La forma de transmisión tradicionalmente aceptada sostiene que el VEB infecta inicialmente las células epiteliales de la orofaringe y posteriormente pasa a los linfocitos B del tejido linfoide adyacente. El receptor para el VEB de las células epiteliales y de los linfocitos B es el CD21. En las células epiteliales se realiza un ciclo vital productivo en el que el virus se replica produciendo viriones e induciendo la lisis de la célula huésped. Durante los estadios iniciales de la primoinfección se induce una marcada respuesta inmunitaria frente a los antígenos de la capside viral (VCA) que tiene capacidad neutralizante y que previene la viremia generalizada. En principio, este tipo de infección lítica o productiva se observa sólo en la primoinfección y en los individuos inmunodeprimidos.
Recientemente se está cuestionando este modelo en el que las células epiteliales de la orofaringe serían el foco primario y el reservorio de la infección por el VEB y en el que los linfocitos B se infectarían de forma secundaria. Trabajos recientes confirman la constante ausencia del VEB de la células epiteliales normales de los individuos inmunocompetentes y demuestran la existencia de infección latente y productiva exclusivamente en los linfocitos presentes en el epitelio bucal y nasofaríngeo, por lo que parece posible que el VEB infecte directamente a los linfocitos B, y no de forma secundaria a la infección replicativa de las células epiteliales. (Cohen., 2000)
Latencia
Para comprender el papel patogénico que puede tener el VEB en el desarrollo de algunas neoplasias es importante conocer que después de la infección primaria, el VEB nunca es erradicado completamente del organismo, permaneciendo presente en una pequeña población de linfocitos B en una situación de relativa inactividad conocida como infección latente.
En el individuo normal existen clones de linfocitos T citotóxicos (CTL) que reconocen de forma específica a las células B infectadas de forma latente por el VEB siendo esta respuesta T fundamental para el mantenimiento de la vigilancia inmune frente al virus.
Una de las características del VEB es su capacidad de transformar in vitro los linfocitos B estableciendo las llamadas líneas celulares linfoblastoides. De los muchos genes codificados por el virus sólo 11 se expresan en estas líneas celulares infectadas de forma latente. Se trata de seis antígenos nucleares denominados EBNA-1, -2, -3A, -3B. -3C, -LP, tres antígenos de membrana llamados LMP-1, -2A y -2B y dos ARNs de pequeño tamaño que se localizan en el núcleo en un elevado número (106- 107 copias por célula) y que se conocen como EBER 1 y EBER 2 (EBERs).
Las diferencias existentes entre los genes que codifican las proteínas nucleares EBNA-2 y EBNA-3A, -3B y -3C distinguen dos tipos diferentes del VEB denominados VEB-1 y VEB-2 que se diferencian en la mayor capacidad para trasformar los linfocitos B in vitro del VEB tipo 1.
Dependiendo de los genes expresados en la célula huésped, se han descrito tres formas diferentes de latencia del VEB, que se observan en las distintas líneas celulares y en las diversas patologías asociadas al VEB.
La forma de latencia I se observa en el linfoma Burkitt (LB) y en los linfocitos B infectados que circulan en la sangre periférica. En esta forma de infección la expresión del genoma viral queda limitada a los EBERs y a la proteína EBNA-1 cuya función es indispensable para mantener el episoma pero que carece de capacidad inmunógena. Este patrón tan restringido de expresión génica permitiría a las células infectadas escapar a la vigilancia inmune por CTL, favoreciendo así la persistencia de la infección latente.
La forma de latencia tipo III es la que caracteriza a las líneas linfoblastoides y se observa también en la mononucleosis infecciosa y en la gran mayoría de los trastornos linfoproliferativos B asociados a inmunodeficiencia. La inmunosupresión actuaría permitiendo que los linfocitos B infectados expresen todas las proteínas asociadas a la infección latente sin que sean reconocidos y eliminados por los CTL.
La forma de latencia tipo II se asocia fundamentalmente a neoplasias. En esta forma se expresan la proteínas EBNA-1 y LMP-1, LMP-2A y 2B y los EBERs. Es la que caracteriza a la enfermedad de Hodgkin (EH) y al carcinoma nasofaríngeo (CNF).
Investigaciones recientes demuestran que el espectro fenotípico o morfológico de las células B que portan el VEB in vivo es mucho más amplio que in vitro abarcando desde el linfocito pequeño hasta la célula plasmática pasando por el inmunoblasto. Se postula así la hipótesis de que el VEB persiste in vivo integrando su biología con la de la célula B normal en la que reside y que la célula B normal le provee de todos los medios necesarios para que el VEB mantenga su ciclo vital. Es decir, el VEB es un parásito de la biología normal de la célula B. Esta nueva forma de entender la relación entre el VEB y el linfocito B sostiene que el tipo de latencia del VEB podría depender del estado de la célula B en la que el virus reside y propone una nomenclatura nueva para los diferentes tipos de latencia basada en la conducta del virus en las células normales, desechándose la nomenclatura anterior para la latencia viral que se basaba en la diferente expresión de los productos virales en tumores asociados al VEB y en líneas de células B inmortalizadas in vitro; es decir, en estados no fisiológicos. Esta nueva teoría parte de que el ciclo vital del VEB está limitado a las células linfoides B ya que únicamente se ha detectado en ellas y es en ellas donde persiste y se replica. El VEB persistiría en las células B en reposo de la sangre periférica. La expresión viral quedaría limitada a LMP-2 y probablemente a EBNA-1. La función de LMP-2 es bloquear las señales que permiten al virus reactivarse. Y aunque LMP-2 es una proteína inmunógena, como la célula esta en reposo no puede ser detectada por los CTL ya que le falta la molécula HLA-I co-estimuladora B7. En esta situación, el virus es invisible para el sistema inmune del huésped y las células infectadas no son una amenaza para el individuo ya que ni proliferan ni replican virus. Este sería el programa de latencia del VEB en los linfocitos B en reposo.
La regulación de la persistencia de células B infectadas se realizaría en el ganglio linfático mediante señales que provienen del virus o del ambiente. Para mantener la persistencia de la infección latente los linfocitos B infectados por el VEB de la sangre periférica podrían recibir señales en el ganglio linfático que le cambien al programa de EBNA-1. En este programa se expresaría sólo esta proteína, que es necesaria para replicar el episoma y, por lo tanto, para la proliferación. La ventaja de este programa es que EBNA- 1 es la única proteína codificada por el virus que contiene una secuencia peptídica no reconocible por los CTLs. Este programa es un mecanismo que mantiene el nivel de células infectadas de forma latente favoreciendo que éstas no sean detectadas por el sistema inmune. Es el equivalente al tipo de latencia I del otro modelo.
Durante la infección aguda y probablemente en las reactivaciones es necesaria la expansión y la diseminación de la infección, para ello se induciría en los linfocitos B el programa de crecimiento, que es análogo al tipo de latencia III del modelo anterior, y que permitiría la expansión del virus, pero que, a su vez, al generar células inmortales podría constituir una amenaza para el huésped. Sin embargo, cuando la célula B entra en este programa expresa diferentes proteínas inmunógena (EBNAs y LMPs) que inducen una respuesta. El papel de los CTLs sería impedir la supervivencia de los linfocitos B infectados por el VEB que expresen un programa de crecimiento y así minimizar el riesgo de acontecimientos secundarios que favorezcan el desarrollo de linfomas. (Bellas, A., & Plaza, VIRUS EPSTEIN-BARR VEB Y NEOPLASIA, 2012)
Enfermedades
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Enfermedad
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Grupo etéreo
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Epidemiologia
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Característica
clínica
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CAEBV tipo células B
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Niños, jóvenes y adultos.
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En países occidentales
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Fiebre, síntomas sistemáticos, pneumomitis y uveítis.
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Linfoma
de células grandes B, EBV+senil
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Adultos
> 60 años
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No
prevalecen geografía
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Extranodal:
piel.GI y pulmón.
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Granulomatosis
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Adultos
de edad de 40 años.
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En
países occidentales
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Extranodal:
pulmón, riñón, hígado, SNC y piel.
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CAEBV
de tipo celular T/NK
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Niños,
jóvenes y adultos.
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Asia
(Japón, Taiwán, Korea), México y Sudamérica.
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Fiebre,
hepatoespleno, trombocitopenia, linfadenopatia.
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Enfermedad
linfoproliferativa de células T,EBV+ de la infancia.
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Niños,
adultos y jóvenes.
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No
prevalece geografía.
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Fiebre,
linfadenoatia, hepatoesplenomegalia, falla hepática, coagulación
intravascular diseminada.
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Tratamiento
Para el tratamiento de la infección causada por este virus, no existe un tratamiento como tal debido a que la enfermedad es oblicua, por lo cual se recomienda (Gómez, 2013):
• Tomar suficientes líquidos con el fin de mantenerse hidratado.
• Mantener el reposo y evitar trabajos que requieran un exceso de esfuerzo.
• Se recomienda el uso de analgésicos y antipiréticos con el fin de aminorar los diversos malestares. (Centers For Disease Control and Prevention., 2014)
Prevención
Lamentablemente no existe alguna vacuna para el tratamiento de esta enfermedad, por lo cual se recomiendan las siguientes acciones para evitar el contagio: evitar besar o compartir bebidas, comida u objetos de higiene personal, tales como cepillos para dientes o hilo dental. (Centers For Disease Control and Prevention., 2014)
Epidemiología del virus.
El virus del Epstein-Barr que puede tener diversos huéspedes, por lo cual puede explicar su prevalencia por miles de años. Debido a su capacidad de mantener una vida de infección intermitente después de la infección primaria, el virus Epstein-Barr se encuentra esparcido alrededor del mundo.
En países en pleno desarrollo, los niños adquieren la infección en los primeros años de su vida, mientras que en los países desarrollados la infección se retrasa hasta la adolescencia.
Epidemiología
El virus del Epstein-Barr que puede tener diversos huéspedes, por lo cual puede explicar su prevalencia por miles de años. Debido a su capacidad de mantener una vida de infección intermitente después de la infección primaria, el virus Epstein-Barr se encuentra esparcido alrededor del mundo.
En países en pleno desarrollo, los niños adquieren la infección en los primeros años de su vida, mientras que en los países desarrollados la infección se retrasa hasta la adolescencia.
Distribución Geográfica
El virus se ha detectado en todas las poblaciones y áreas del mundo, con una variación notable de los genotipos del virus. Se describen dos tipos del virus (tipo 1 y 2) basándose en los genes que codifican a las proteínas nucleares expresadas en células infectadas, siendo el tipo 1 el virus más común que afecta a la población.
En la siguiente tabla, se puede apreciar el porcentaje y el número de pacientes afectados por el tipo de virus. La tabla representa casos de pacientes enfermos así como de pacientes sanos: (Henrik Hjalgrim, 2007)
Bibliografía
Bellas, C., A., S., & Plaza, G. (22 de 09 de
2012). VIRUS EPSTEIN-BARR VEB Y NEOPLASIA. Obtenido de
http://www.conganat.org/linfo.tortosa/conf/cap2/gralidad.htm
Bellas, C., Santón, A., & Plaza, G. (s.f.).
Virus
de epstein-barr 8.
Centers For
Disease Control and Prevention. (6
de Enero de 2014). Epstein-Barr Virus and Infectious Mononucleosis.
Recuperado el 9 de Junio de 2015, de Epstein-Barr Virus and Infectious
Mononucleosis: http://www.cdc.gov/epstein-barr/about-ebv.html
Cohen., J. I. (2000). Infeccíon por el
virus de Epstein Barr . Obtenido de
http://www.sap.org.ar/staticfiles/publicaciones/correo/cor3_01/918.pdf
Gómez, G. B. (11 de Octubre de 2013). Departamento
de Microbiología y Parasitología-Recursos en Virologia, Facultad de Medicina,
UNAM. Recuperado el 9 de Junio de 2015, de Departamento de Microbiología y
Parasitología-Recursos en Virologia, Facultad de Medicina, UNAM:
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/herpesqsrd.html
Henrik Hjalgrim, J. F. (- de - de 2007). Human
Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Recuperado el 9 de Junio de 2015, de Human
Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis.:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47424/
Virus neoplasias hematológicas . (12 de octubre de 2013). Obtenido de
http://www.sap.org.ar/staticfiles/publicaciones/correo/cor3_
Herpesvirus. AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA
Vol. 27 - Núm. 1 - 2011.
Bascones- Martínez A,
Pousa-Castro X. Obtenido de http://scielo.isciii.es/pdf/odonto/v27n1/original1.pdf
